Il paese sorse verso la fine del XII secolo come casale di Buccino, cioè come piccolo nucleo abitato da contadini che si erano spostati per mettere a coltura nuovi territori. Nel 1231 il paese di S. Gregorio Magno rientrò nell'ambito di un vasto disegno di riassetto amministrativo voluto dall'Imperatore Federico Secondo di Svezia. In base ad esso spettò ai Sangregoriesi di riparare il Castello di Sicignano Degli Alburni. I documenti di allora attestano che S. Gregorio Magno era un minuscolo paese: un avamposto militare. Nel 1429 un'epidemia di peste avrebbe spinto gli abitanti del vicino villaggio di S. Zaccaria, sfuggiti al contagio, ad unirsi ai Sangregoriesi, dopo aver bruciato il loro villaggio.
Alcune iscrizioni dell'epoca, le cui superstiti vestigia sono murate sulla facciata della Chiesa Madre, ci fanno subito pensare all'esistenza di un fiorente vicus o pagus, gravitante intorno all'antico municipium di Volcei, corrispondente all'odierna Buccino. La comunità di San Gregorio Magno non possedeva terre demaniali. Il suo diritto agli usi civici su un vasto complesso di demani feudali e universali le veniva da due antiche convenzioni stipulate con il Conte di Buccino e con l'Università di Ricigliano, rispettivamente, nel 1317 e nel 1477. Queste due convenzioni non avevano tuttavia assicurato ai Sangregoriani il pacifico godimento dei diritti acquisiti. E' tuttavia certa, in epoca feudale, l'esistenza di un casale di San Gregorio Magno, rientrante nei confini della contea di Bulcinum (Xll secolo), che diverrà in seguito feudo autonomo (xv secolo), governato dai Caracciolo e successivamente da altre famiglie gentilizie. Fin dal 1691 questo paese era noto per la proverbiale laboriosità dei suoi cittadini e lodato per lo spiccato senso di solidarietà che regnava fra di essi.
Durante il regno spagnolo, molte nobili famiglie s'avvicendarono nel possesso del tenimento di S. Gregorio Magno, finquando Giuseppe Bonaparte non abolì il regime feudale, ne11806.